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疫苗研发能否跑赢武汉肺炎?mRNA技术“高调登场”,全球科研力量投入新型疫苗研发

武汉疫情正在快速传播,从 25 日 1300 多例确诊,到 26 日上午的确诊数据已超过 2000 例,全国也已有 30 个省启动了突发公共卫生事件的一级响应。 26日 下午 3 …


武汉疫情正在快速传播,从 25 日 1300 多例确诊,到 26 日上午的确诊数据已超过 2000 例,全国也已有 30 个省启动了突发公共卫生事件的一级响应。


26日 下午 3 时,国新办举行新闻发布会,介绍新型冠状病毒感染的肺炎疫情联防联控工作。国家卫生健康委员会主任马晓伟表示,中央下拨 10 亿元支持湖北疫情防控工作;统筹调度全国医疗资源,已经向湖北派出 7 支 900 多人的医疗救治队伍驰援武汉,后续轮换队伍已经完成,准备出发;军队派出了 450 人的医疗队,已经到位;同时有 8 支 1000 多人的医疗队还在随时待命。


(来源:国新网)


举国之力开展联防联控工作的同时,对新型冠状病毒的疫苗研发工作也提上日程。


1 月 22 日,“新型冠状病毒感染的肺炎疫情科技应对”第一批 8 个应急攻关项目已经紧急启动,经费拨付到位;国家层面已迅速启动应急科技攻关项目。目前,政府已经将疫苗研发提上日程,现已进入紧张的疫苗研制阶段。


据中国疾控中心病毒所所长许文波 26 日表示,该中心开始启动新型冠状病毒的疫苗研发,目前已经成功分离病毒,正在筛选种子毒株。另外,中国疾控中心正在进行新型冠状病毒肺炎的药物筛选。


而在 25 日,科技部也要求抓紧推动新型冠状病毒感染的肺炎疫情防控应急科技攻关,在病毒传播、快速检测、对症药物,以及疫苗研制等方面扎实工作全力以赴。


但是,众所周知,像 HIV、疱疹病毒或是呼吸道合胞病毒这些对人类健康造成巨大危害的病毒,必须从完整病原体制备的传统疫苗根本派不上用场,更不要说埃博拉病毒、寨卡病毒或这次的武汉新型冠状病毒等突发疫情。


对此,从事免疫治疗药物研发的王晨光博士对 DeepTech 解释道,可以形成传染病疫情的病毒的种类很多,有的有了预防性疫苗或者治疗性药物,多数还没有。这里面有很复杂的原因,有来自病毒自身的,病毒结构简单,可用来做疫苗的抗原位点较少,变异又特别快,所以即便是有了特效药也很难用很久。


王晨光也表示,就从目前的数据来看,从一个公司来讲,还有个药物经济学的问题。“如果我是一个制药公司老板,我就不会去研发这类新药,因为研发多年也不一定研发成功,就算研发成功也极大可能没有什么商业价值。从一个国家的角度可能也没有太大的动力去研发,因为它并不是一个像季节性爆发的,比如 SARS,从 2004 年控制住以来到现在没有再发。”


王晨光认为,总的来说,目前开发针对冠状病毒的特效药和疫苗的必要性不大,而是主要要靠对症治疗以及隔离来断开病毒传播链。“这次疾控中心和世界卫生组织都已经很明确了,没有针对病毒可以治愈的药,最终还是靠控制症状,让身体的免疫力把病毒清除掉。有的公司去宣传这样的事情,那就是做其实就是抬高股价、自个去炒作。这种情况每次疫情紧急的时候就会出现。”


而另外一位匿名制药业人士也向 DeepTech 表示,一种新药或疫苗做出来之后,它还会牵扯到下游的很多东西,比如说审批,去 FDA 注册的话,就要跟不同的部门打交道,其中经验很重要;另外销售市场也是问题,客户会看药厂的历史,如果此前没做这类药的话,就缺乏信任度。


mRNA 疫苗的“高调出场”


针对在中国肆虐的疫情,全球三大 mRNA 巨头之一、曾缔造有史以来最大生物技术公司 IPO 的美国生物医疗上市公司 Moderna Therapeutics 于上周三宣布,正在与美国政府卫生机构合作,开发针对目前的新型冠状病毒开发疫苗,并最快将在今年 4 月进行新型冠状病毒疫苗的人体试验。该消息宣布之后,Moderna 的股票在盘前交易中一度上涨了 7%。


负责与 Moderna 合作的美国国立卫生研究院(NIH)下属的过敏及传染性疾病研究所相关人士表示:“在不考虑可能遇到的阻碍的情况下,我们可能在 3 个月内研发出可用人体的疫苗,并开展第一阶段的临床试验。”与此同时,该机构也正式宣布,其下属的疫苗研究中心将于 Moderna 全力合作,进行新型冠状病毒疫苗的研发工作。


图 | Moderna Therapeutics(来源:Moderna) 


Moderna 曾在 2018 年创下美国最大生物医疗公司 IPO 纪录,简单来说,该公司的核心技术是通过少量的信使核糖核酸(mRNA)制备疫苗,来激活人体对某种特定病毒的免疫能力。也可以将 mRNA 比做“生命软件”,细胞利用 mRNA 将 DNA 转化成身体运行所需要的蛋白质。Moderna 认为,他们可以利用 mRNA 促使身体生产自己的治疗蛋白质,本质上说就是在病人体内植入了一个制药厂。


发展预防性或治疗性疫苗来对抗传染性病原体,是遏制和预防流行病是最有效的手段之一。但是,过去的疫苗产品不能对抗像 HIV、疱疹病毒或是呼吸道合胞病毒这些对人类健康造成巨大危害的病毒。


除此之外,像 2014-2016 年先后爆发的埃博拉病毒和寨卡病毒这类突发病毒疾病,传统疫苗也派不上用场。因此,发展更有效的疫苗刻不容缓。


上世纪 90 年代,科学家首次尝试将体外转录的 mRNA 注射到小鼠体内,结果检测发现其可在小鼠体内表达活性,并产生相关蛋白。这种直接注射 mRNA 的方法能够通过表达特定蛋白,产生免疫反应,成为了 mRNA 疫苗的雏形。


mRNA 是由 DNA 作为模板转录而来,携带有遗传信息并指导蛋白质合成的一类单链核糖核酸。将 RNA 作为一种药物,理论上具有诸多传统药物不具备的优势:比如,mRNA 翻译快速,起效更快,并且本身也有激活免疫反应的作用;同时,mRNA 药物生产简单、易于改造、合成快速、成本较低;更重要的是,mRNA 药物不局限于分裂细胞,没有整合宿主基因组的风险,且会在体内自动降解。


mRNA 疫苗的工作原理,可以理解为携带细胞制造抗原蛋白指令的 mRNA,进入人体后被细胞吞噬,细胞内的蛋白质制造工厂便根据指令,将抗原蛋白制造出来,从而激活免疫系统,引起特异性的免疫反应。


与传统的重组蛋白疫苗、灭活疫苗和减毒疫苗相比,mRNA 疫苗制备步骤简单。比如,当一种新型流感病毒开始传播的时候,在没有疫苗库存的情况下,通过鸡胚培养批量生产流感疫苗需要九周的时间,而生产 mRNA 疫苗仅需要一周。这对于传染性疾病的控制有着重大意义。此外,mRNA 疫苗比传统重组疫苗更耐高温也更加稳定。


当然,在人体内建造一座“制药厂”并不是一件容易的事,Moderna 的科学家们面临的最艰巨任务就是,对于每种可能的疫苗,如何安全地将 mRNA 疗法植入合适的细胞,以确保 mRNA 产生足够数量的蛋白质,从而达到治疗效果,并确保疗法不会在病人体内引发其他免疫反应。

 

理论上说,按目前 Moderna 的技术储备,针对新型冠状病毒开发相应疫苗并不是特别困难的事,但该公司于近日提交的报告来看,这次他们却表现得异常谨慎。“鉴于此前公司还未进行过快速反应能力测试,所以我们这次将选择与 NIH 及其下属专业机构进行合作,来研发针对新型冠状病毒的疫苗。”


图 | Moderna 此前开发的 mRNA-1893「寨卡」病毒疫苗,该公司还使用相同的技术在 40 天内生产了一种癌症疫苗(来源:FDA)


面对没有特效药、传统疫苗派不上用场的新型冠状病毒,mRNA 药物真的能“堪当大任”吗?


为此,DeepTech 采访了瑞典卡罗林斯卡医学院助理教授李林鲜,李林鲜从博士期间便一直从事用于 RNA 递送的脂质纳米粒的设计和开发工作,其在 2017 年还被《麻省理工科技评论》评选为“35 岁以下科技创新 35 人”。


李林鲜表示,mRNA 是人体自身的生物大分子。mRNA 预防性疫苗的原理是让 mRNA 编码病毒的抗原蛋白序列。mRNA 在进入人体细胞内后,会被人体细胞作为模板,来生产病毒的抗原蛋白。从而激活人体的免疫系统,产生保护性抗体。


“我也看到一些媒体的相关报道。据我所知,目前国内并没有成熟的 mRNA 疫苗的生产线。国外有成熟的 mRNA 疫苗生产线的主要是 Moderna 和 BioNtech 两家公司。Moderna 公司确实在和美国国立卫生研究院合作开发这次新型冠状病毒的 mRNA 疫苗,他们已经开始了生产制备,并准备和 NIH 合作开始 I 期临床试验。Moderna 一些早期的临床实验结果显示了他们技术平台安全有效。当然,mRNA 平台技术的安全有效是前提,具体到某一个疫苗的开发,使用的载体技术和抗原的设计更重要。


信使 RNA(mRNA)激活疫苗革命


信使 RNA(mRNA)是一种单链分子,携带有告诉细胞合成哪些蛋白质的信息。


在明确 DNA 含有基本的遗传信息后很长的一段时间内,即使在 Watson 和 Crick 于 1953 年提出 DNA 双螺旋结构以后,人们对于遗传信息是如何表达的可以说是一无所知。mRNA 的存在首先由 Jacques Monod 和 François Jacob 提出,他们确定了蛋白质是在细胞质的核糖体上组装的,这表明细胞内存在一种将细胞核里的遗传信息转移到细胞质的机制,并在此基础上提出了 mRNA 假说。随后,Jacob,Sydney Brenner 和 Matthew Meselson 于 1961 年在加州理工学院发现用实验证明了 mRNA 假说是正确的。


(来源:MIT News) 


1990 年,科学家将体外转录的信使 RNA—mRNA 注射入小鼠体内,通过表达特定蛋白,产生免疫反应,这是 mRNA 疗法的雏形。在随后的研究中,虽然动物实验表明了 mRNA 可以发挥类似疫苗的作用,达到治疗目的。


将 mRNA 作为一种药物,理论上具有诸多传统药物不具备的优势:比如,mRNA 翻译快速,起效更快,并且本身也有激活免疫反应的作用;同时,mRNA 药物生产简单、易于改造、合成快速、成本较低;更重要的是,mRNA 药物不局限于分裂细胞,没有整合宿主基因组的风险,且会在体内自动降解。


而 mRNA 疫苗的工作原理,可以理解为携带细胞制造抗原蛋白指令的 mRNA,进入人体后被细胞吞噬,细胞内的蛋白质制造工厂便根据指令,将抗原蛋白制造出来,从而激活免疫系统,引起特异性的免疫反应。


但是,受制于 mRNA 稳定性,药物递送还有安全性等方面问题,在上世纪末,这种疗法逐渐趋冷。


进入 21 世纪,mRNA 合成、修饰技术和递送技术的发展让 mRNA 疗法重返生物制药公司的视线。2012 年 11 月,基于德国 CureVac 公司 RNA 技术平台开发出 mRNA 疫苗(RNActive),对多种传染性疾病提供有效保护,相关试验数据在线发表于《自然-生物技术》(Nature Biotechnology)杂志上。


研究结果显示,mRNA 疫苗在 A 型流感病毒各种动物模型中,诱导出了平衡、持久的保护性免疫。同时,研究表明,RNActive 疫苗的生产具有高度灵活性。因此,该技术有望提供一种超快速(ultra-rapid)方法,在流感大流行背景下,有望快速供给针对各种病毒株及亚型的 RNActive 疫苗。


与传统的重组蛋白疫苗、灭活疫苗和减毒疫苗相比,mRNA 疫苗制备步骤简单。比如,当一种新型流感病毒开始传播的时候,在没有疫苗库存的情况下,通过鸡胚培养批量生产流感疫苗需要九周的时间,而生产 mRNA 疫苗仅需要一周。这对于传染性疾病的控制有着重大意义。


此外,mRNA 疫苗比传统重组疫苗更耐高温也更加稳定。“传统疫苗需要冷链运输也需要在冰箱保存,如果运输或者保存不当,都容易造成疫苗失效,而 mRNA 疫苗可以在 40 ℃ 下有效保存一年不失效,在 70 ℃ 下能有效保存三个月。”李林鲜表示。


许多临床前的动物实验已经证明了 mRNA 疫苗对抗传染性病毒的药效。动物实验中安全性良好,其快速制备的特点也适用于传染病爆发的灵活应对,相对简单的生产工艺也便于质量控制。与蛋白免疫接种不同,mRNA 疫苗能够引起强烈的 CD4+ 或 CD8+ 的 T 细胞应答。它们也与 DNA 免疫接种不同,在动物体内 mRNA 疫苗通过一两次低剂量接种就能够产生抗体。目前临床阶段开发的 mRNA 疫苗针对疾病包括 HIV,流感病毒和狂犬病毒等。


目前,临床阶段开发的 mRNA 疫苗针对疾病包括 HIV,流感病毒和狂犬病毒等。而这一场突如其来的疫情,无疑将加速这一技术的成熟,以及在疫苗市场的应用。“之前技术难点都已经解决,现在就看临床效果了。”对此,李林鲜说道。


mRNA技术也存在争议,开发速度也存疑


那么,mRNA 疫苗在疾病治疗,尤其是传染病防治方面究竟进展如何?在过去的二十年中,mRNA 疫苗被广泛地应用于有关传染病预防、癌症预防和治疗。到目前为止,有关于 mRNA 疫苗方面的研究已经取得了很大的进展。


癌症 mRNA 疫苗的设计原理是表达与肿瘤相关的抗原,从而刺激细胞介导的免疫反应,进而抑制甚至清除癌细胞。大多数癌症疫苗的研究更多的是用作治疗而不是预防。而针对传染性疾病的 mRNA 疫苗可以用于预防,也可以用于治疗。表达传染性病原体抗原的 mRNA 疫苗可引起强烈的 T 细胞和体液免疫应答。


与全微生物、减毒活疫苗和亚单位疫苗的制造相比,生产 mRNA 疫苗的过程完全是无细胞媒介、简单而快速的。这种快速而简单的生产过程使 mRNA 疫苗成为一种理想的生物产品,它的出现很有可能弥补在新兴传染病出现时,需要快速有效的疫苗之间的空白。大规模商业化生产 RNA 是制造 mRNA 疫苗的第一步。


(来源:Pixabay)


大量的研究已经初步进行了癌症 mRNA 疫苗的开发,并已证明了生产临床级别的体外转录 RNA 的可行性。虽然临床评估结果还很有限,但已开展了一些有关于 mRNA 疫苗预防传染病的项目。例如,一些 RNA 疫苗平台已被用于开发流感疫苗。许多已发表的成果表明,RNA 流感疫苗不仅可抵抗同源的流感病毒,而且还可对不同亚型的流感病毒产生广泛的保护性免疫反应。


此外,mRNA 还被用于兽医领域,以预防动物之间的传染病。由体外转录的 mRNA 引起的免疫反应可以帮助小鼠抵抗爪部病毒的感染;一种编码狂犬病病毒糖蛋白的自我扩增型 mRNA 疫苗可以引发免疫反应,为小鼠提供保护,并且可以为犬类预防狂犬病。


除了用作疫苗外,mRNA 还可用于疾病治疗。有趣的是,近期发表的一篇论文显示,对脂质纳米颗粒 (LNPs) 包裹的、具有广泛中和作用的抗艾滋病病毒抗体的轻链和重链的 mRNA 进行修饰,可以保护小鼠免受静脉注射艾滋病病毒的感染。研究结果表明,核苷修饰后的 mRNA 可用于 HIV、巨细胞病毒 (CMV)、人乳头状瘤病毒等的被动免疫治疗。自我扩增型 mRNA 疫苗可使大量的抗原迅速表达,并形成强有力的 T 细胞免疫反应。


但其实1990年代就有科学家提出mRNA可以用来做药物和疫苗,只是mRNA不稳定,容易被无处不在的RNA酶降解。


到2017年有团队研发出针对黑色素瘤患者的mRNA疫苗,研究结果发表在《自然》杂志。目前全球的mRNA疫苗研发集中在BioNTech、CureVac AG和Moderna三家公司,所有研发产品还没有上市,都处于前期研发或临床研究阶段。


中科院遗传与发育研究所生物学研究中心高级工程师姜韬对 DeepTech 表示,此前有研究注射肌肉中的DNA疫苗,但现在为止没有一个能够真正应用商业化产品,mRNA分子表面上看表达方便,但更不稳定,用于疫苗又有新问题。他不认为此次mRNA疫苗的开发能那么快,未经验证就不能说成功。


首先,适合做疫苗的抗原没有确定下来。从目前的研究进展看,我们还不清楚武汉新冠状病毒哪个或哪几个基因对应的蛋白质可用作未来疫苗用的免疫抗原,那么连抗原是哪个都不清楚,这个开发就没有基础。


第二,mRNA疫苗方法不成熟,没有商业化产品。因为mRNA的表达与注射的位置、人的身体状况,还有不同个体之间差异太大,它到底能不能表达出足够的量用于免疫,让免疫系统形成正常的免疫反应,产生出抗体,并且具有普遍的保护受病毒威胁人类群体的功能,这都是未知数。 


姜韬表示,这些与我们所说的基因工程疫苗是不同的,后者是用基因工程生产出用于作为疫苗的抗原蛋白质。比如我们现在用的乙肝疫苗就是基因工程疫苗。成熟的的疫苗主要是三类,减毒的病毒颗粒,灭活病毒颗粒,基因工程疫苗。


与病毒赛跑!全球科研力量投入新型疫苗研发


在俄罗斯,据俄新社 22 日报道,俄联邦消费者权益保护和公益监督局局长安娜·波波娃表示,新型冠状病毒疫苗的研制工作正在稳步推进。“俄罗斯正在研制疫苗,这项工作正在稳步推进。我们每次都是在获得病毒基因组序列后立即着手研制疫苗。”该局流行病学监测部门主管叶日洛娃也表示,俄罗斯已经拥有研制针对新型冠状病毒疫苗的基本材料。


但俄卫生部战略规划中心副主任格尔曼·希普林指出:俄罗斯至少需要半年的时间才能研发出防治新型冠状病毒的疫苗,且需要投入大量资金,但生产过程并不复杂。


或许有望取得更快突破的,是澳大利亚昆士兰大学。昆士兰大学的生命科学研究一直处于世界领先地位。该项目负责人之一、研究员 Keith Chappell 表示,学校的研究团队已获得新型冠状病毒的基因序列,目前正处于研制相关疫苗的初期阶段。


昆士兰大学的独门兵器是一项名为“分子钳”的专利技术。“分子钳”技术的工作原理是通过合成病毒表面蛋白(该蛋白在感染过程中会附着在宿主细胞上),然后把它们“钳”成合适的形状,以便免疫系统能够更容易的将其识别为正确的抗原。


该过程需要从病毒基因组中确定病毒蛋白的序列,然后利用行业通用的合成、纯化工艺将病毒表面蛋白快速制备成疫苗。此前,研究人员尝试利用该技术开发针对 MERS 冠状病毒、尼帕病毒、埃博拉病毒和流感病毒的疫苗,均取得了十分理想的实验效果。


Chappell 也提醒说,各类疫苗的研制工作都是非常困难的,全球各实验室能同时展开疫苗的研制工作是非常重要的。“我们要跟病毒赛跑,争分夺秒为全人类开发出有效的疫苗。”


1月26日,国家卫健委高级别专家组成员、中国疾控中心主任高福表示,“大家知道研发疫苗、研究疫苗是需要很长很长时间的,但从我们对SARS、对这类病毒的认知,我可以拍着胸口讲,这个疫苗肯定会成功!但是要尊重自然规律,它需要一步一步的实验。”


-End-


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