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美国抗病毒新药在中国试验 已治好美首例新冠患者 治疗内幕全文披露

美西时间2020年1月31日,医学权威期刊《新英格兰医学杂志》The New England Journal Of Medicine 在线发表了多篇关于新型冠状病毒(2019-nC…




美西时间2020年1月31日,医学权威期刊《新英格兰医学杂志》The New England Journal Of Medicine 在线发表了多篇关于新型冠状病毒(2019-nCoV)病例的论文,其中一篇介绍了美国首例确诊病例的诊疗过程细节以及临床表现。


论文中公布了治疗这名病人的所有药物清单,其中一种尚未获批的药物:由吉利德(Gilead)公司研发的抗病毒药remdesivir最终让病患的针状得到改善,快速治愈该名患者。  

小编整理并截取了医学期刊的部分内容,供各位读者了解其中要点。  

报告英文原文:  
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001191  


01

患者基本情况


据论文介绍,在2020年1月19日,一名35岁的男子出现在华盛顿州斯诺霍米什县的紧急护理诊所,他有4天的咳嗽和主观性发热病史。


病人一到诊所就在候诊室里戴上了口罩。 在等待了大约20分钟后,他被带进了检查室,并接受了医生的评估。 

患者透露,1月15日,他在中国武汉探亲后回到了华盛顿州。患者说他看到了美国疾病控制和预防中心(CDC)关于中国新型冠状病毒爆发的健康警报,由于他的症状和最近曾到过武汉,所以决定去看医生。 

患者本身有高甘油三酯血症病史,是名健康的非吸烟者。但是检查时体温为37.2℃,血压134/87 mm Hg,脉搏每分钟110次,呼吸频率每分钟16次,呼吸环境空气时血氧饱和度96%。肺听诊显示为rhonchi,胸片显示未见异常(图1)。  


图一


甲型和乙型流感快速核酸扩增试验(NAAT)为阴性。 

取鼻咽拭子标本,用NAAT检测呼吸道病毒病原体; 在48小时内,所有被检测的病原体,包括甲型和乙型流感、副流感、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、腺病毒和四种已知可导致人类疾病的常见冠状病毒株(HKU1、NL63、229E和OC43)均呈阴性。 

考虑到患者曾经到过武汉,当地和州卫生部门立即得到了通知。华盛顿卫生部和紧急护理医师一起通知了疾病预防控制中心紧急行动中心。 

虽然患者报告说他没有到过武汉的华南海鲜市场,也没有和任何已知的患者接触过,但是疾控中心CDC工作人员同意患者进行2019 – ncov的检查。 



之后医院按照CDC的指导收集标本,包括血清、鼻咽癌和口咽拭子标本。  
在收集样本后,病人在当地卫生部门的积极监测下出院回家隔离。 

美国疾病控制与预防中心CDC于2020年1月20日通过实时逆转录酶-聚合酶链反应(rRT-PCR)检测,确认患者鼻咽癌和口咽部拭子2019-nCoV阳性,也就是该患者被确诊为新型冠状病毒患者。  

很快,该病患被接到西雅图普罗维登斯地区的医疗中心的隔离病房。 

当地医疗工作者在接送病患过程中,接受CDC建议,做足了保护措施,包括保护眼睛。 

以下治疗细节较为专业,非医学工作者不感兴趣的,可以直接跳到最后一部分。  


02

对患者的治疗细节  


入院时,患者报告持续干咳和2天恶心呕吐史; 没有呼吸短促或胸痛,生命体征在正常范围内。体格检查发现病人粘膜干燥。考试的其余部分一般都很平常。入院后,患者接受支持性护理,包括注射2升生理盐水和昂丹司琼治疗恶心。 

在住院的第2天至第5天(疾病的第6天至第9天),患者的生命体征基本稳定,除了出现间歇性发热并伴有心动过速(图2)。住院第2天下午,病人排便不稳,并有腹部不适。 



第二例夜间大便不洁;收集该粪便样本进行rRT-PCR检测,同时收集其他呼吸道标本(鼻咽和口咽)和血清。粪便和呼吸道标本随后经rRT-PCR检测2019-nCoV呈阳性,而血清仍为阴性。  

这段时间的治疗基本上是支持性的。对于症状管理,患者根据需要接受解热治疗,包括每4小时服用650毫克扑热息痛,每6小时服用600毫克布洛芬。他还接受了600毫克愈创甘油醚治疗他的持续咳嗽和大约6升的生理盐水在住院的前6天。 

患者隔离单元的性质最初只允许在现场进行实验室检测;从住院第3天开始进行全血计数和血清化学研究。 

实验室结果在医院的日子3和5(疾病天7和9)反映了白血球减少症,轻微的血小板减少症,以及高浓度的肌酸激酶(表1)。 

此外,有改变肝脏功能的措施:碱性磷酸酶水平(68 U / l)、丙氨酸转氨酶(105 U / l)、天冬氨酸转氨酶(77 U / l)和乳酸脱氢酶(465 U / l)都升高5天的住院治疗。 

考虑到患者反复发热,在第4天进行血液培养;到目前为止,这些都没有增长。 

入院第3天(发病第7天)拍的胸片未见浸润或异常(图3)。 


图3


然而,胸片的晚上医院第二天5(疾病天9)显示的证据肺炎左肺下叶的(图4)。  


图4


这些射线的发现伴随着呼吸状态的改变医院第五天晚上开始,当病人的血氧饱和度值以脉搏血氧仪降至90%,而他的呼吸空气。 

第6天,患者开始使用鼻插管以每分钟2升的速度输氧。考虑到不断变化的临床表现和对医院获得性肺炎的关注,开始使用万古霉素(1750 mg负荷剂量,然后每8小时静脉注射1 g)和头孢吡肟(每8小时静脉注射)进行治疗。 

入院第6天(发病第10天),第4次胸片显示双肺基底部有片状混浊,与非典型肺炎相一致(图5),  



听诊时双肺均有rales。鉴于影像学,决定管理氧气补充,病人的持续发烧,持久的积极2019 – ncov RNA在多个站点,并公布报告的发展严重pneumonia3 4在一段符合射线肺炎的发展在这个病人,临床医生追求富有同情心的试验性抗病毒疗法的使用。 

第7天医生们决定为其提供一种尚未获批的药物——由吉利德(Gilead)公司研发的抗病毒药remdesivir。这是一种核苷酸类似物前药,能够抑制依赖RNA的RNA合成酶(RdRp)。原先,这种在研疗法计划用于埃博拉病毒治疗,但冠状病毒里同样有RdRp。因此,这种在研疗法也有望对冠状病毒进行抑制。当天晚上开始静脉注射remdesivir。 

第7天晚上,万古霉素停药,头孢吡肟停药后的第二天,连续阴性的原降钙素水平和阴性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌鼻腔PCR检测。 

入院第8天(发病第12天),患者临床症状明显改善。他停止补充氧气,当呼吸周围空气时,他的氧饱和度提高到94 ~ 96%。先前的双侧下叶rales已不存在。他的食欲改善了,除了断断续续的干咳和流鼻涕外,没有任何症状。 



截至2020年1月30日,患者仍在住院。截至目前,他现在发烧了,除了咳嗽,其他症状都好了。


03

此次治疗的研究方法:    


样本采集  


2019-nCoV诊断检测的临床标本按照CDC指南获取。用合成纤维拭子采集12例鼻咽拭子和口咽拭子标本;每个拭子被插入一个单独的无菌试管,其中包含2到3毫升的病毒传输介。收集血清于血清分离器中,按照CDC指南离心。尿液和粪便标本均收集在无菌标本容器中。


标本保存在2℃到8℃之间,直到准备运往疾控中心。在发病第7、11和12天收集重复2019-nCoV检测的样本,包括鼻咽和口咽拭子、血清、尿液和粪便样本。 

2019-NCOV的诊断测试  


临床标本用公开发布的病毒序列开发的rRT-PCR检测方法进行检测。与以往对严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)的诊断分析类似,它有三个核衣壳基因靶点和一个阳性对照靶点。rRT-PCR面板引物和probes14的描述和序列信息可在CDC实验室信息网站(2019-nCoV.15)上找到  

基因测序  


2020年1月7日,中国研究人员通过国家卫生研究院基因库数据库和全球流感数据共享计划(GISAID)数据库,共享了2019-nCoV的全部基因序列。一份关于2019-nCoV隔离的报告随后发表。从rrt – pcr阳性标本(口咽和鼻咽)中提取18个核酸,用于Sanger和下一代测序平台(Illumina和MinIon)的全基因组测序。



使用Sequencher软件5.4.6版(Sanger)完成序列装配;小地图软件,版本2.17(小黄人);和freebayes软件,版本1.3.1 (MiSeq)。完整基因组与现有的2019-nCoV参考序列(GenBank登录号为NC_045512.2)进行比较。  


04

结果  


2019-NCOV的样品测试  


最初的呼吸道标本(鼻咽和口咽拭子)从这个病人获得的第四天他生病2019 – ncov是积极的(表2)。低循环阈值(Ct)值(鼻咽样本中18到20和21至22日在口咽标本)疾病第四天显示高水平的病毒在这些标本,尽管患者的初始轻微的症状表现。


在发病第7天获得的上呼吸道标本在2019-nCoV中仍然呈阳性,包括鼻咽拭子标本中持续的高水平(Ct值,23至24)。发病第7天获得的粪便在2019-nCoV中也呈阳性(Ct值36至38)。2019-nCoV的两个收集日期的血清标本均为阴性。在发病第11天和第12天获得的鼻咽和口咽标本显示出病毒水平下降的趋势。患者发病第12天,口咽标本2019-nCoV阴性。这些日期获得的血清的rRT-PCR结果仍未确定。 

基因测序  


来自口咽和鼻咽标本的全基因组序列彼此完全相同,与其他现有的2019-nCoV序列几乎相同。该患者的病毒与2019-nCoV参考序列(NC_045512.2)在开放阅读框8中只有3个核苷酸和1个氨基酸不同。序列可通过GenBank(登录号MN985325)获得  


05

论文讨论部分  


报告指出,我们报告的美国2019年第一例确诊的ncov病例说明了这一新出现疫情的若干尚未完全了解的方面,包括传播动态和临床疾病的全谱。我们的病例患者曾去过中国武汉,但报告说他在武汉期间没有去过海鲜批发市场或卫生保健设施,也没有任何患病的接触者。


尽管他2019年感染ncov的来源尚不清楚,但已经公布了人传人的证据。截至2020年1月30日,尚未发现与该病例相关的2019-nCoV继发性病例,但密切接触者的监测仍在继续  


在发病第4天和第7天从上呼吸道标本中检测到Ct值较低的2019-nCoV RNA,提示病毒载量高,具有传播潜力。值得注意的是,我们还在患者发病第7天收集的粪便标本中检测到了2019-nCoV RNA。虽然从我们的情况下病人血清标本重复- 2019 – ncov,血液中检测到病毒RNA在重症病人China.4然而,肺外检测病毒RNA并不意味着传染性病毒,病毒RNA的检测的临床意义之外的呼吸道是未知的。 

目前,我们对2019-nCoV感染的临床谱的了解非常有限。严重肺炎、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)和心脏损伤(包括死亡结局)等并发症在中国已有报道。 

我们的病例患者最初表现为轻度咳嗽和轻度间歇性发热,在发病第4天胸片上没有肺炎的迹象,在发病第9天发展为肺炎。在2019-nCoV感染的临床过程早期,这些非特异性的轻微疾病体征和症状可能与许多其他常见感染性疾病在临床上难以区分,特别是在冬季呼吸道病毒季节。


此外,我们的病例患者在发病第9天进展为肺炎的时间与最近发表的一篇文章中报道的较晚出现呼吸困难的时间一致(发病后平均8天)。4 .虽然基于患者日益恶化的临床状况决定是否给患者使用remdesivir,但仍需要进行随机对照试验,以确定remdesivir和其他研究药物治疗2019-nCoV感染患者的安全性和有效性。 

我们报告了美国第一例报告的2019-nCoV感染患者的临床特征。该病例的关键方面包括,患者在阅读有关疫情的公共卫生警告后决定寻求医疗救助;确认患者最近到武汉的旅行记录,随后与当地、州和联邦公共卫生官员进行协调;确认可能的2019-nCoV感染,以便及时隔离患者和随后实验室确认2019-nCoV,并允许患者入院进行进一步评估和管理。


这种情况下报告强调临床医师诱发的重要性近年来旅行或接触生病的接触在任何有急性疾病症状的病人提供医疗服务,以确保适当的标识和提示隔离的病人可能在2019 – ncov感染风险,并帮助减少进一步传播。


最后,本报告强调需要确定与2019-nCoV感染相关的临床疾病、发病机制和病毒脱落持续时间的全谱和自然史,以便为临床管理和公共卫生决策提供信息。 

本报告的发现和结论是作者的发现和结论,不一定代表疾病控制和预防中心的官方立场。  


06

结语  


在论文的讨论环节,作者们指出在这名患者生病(并非住院)的第4天和第7天,病毒具有很高的载量水平,因此有传播的潜力。 


而且粪便检测出现新型冠状病毒阳性,也值得注意。对于在呼吸道外的潜在影响,目前我们还不甚了解。  


而从这一个病例来看,早期他只有发烧和咳嗽的现象,直到症状出现的第九天,病情才进展到肺炎的阶段。 


考虑到早期的症状非常轻微,且和其他冬季的传染性疾病有着类似之处,这也增加了诊断的难度。 


关于美国新药remdesivir的治疗,作者们认为这是基于患者恶化的病情,使用美国的“同情用药”(compassionate use)原则进行的治疗。尽管在治疗之后,这名患者的病情出现了迅速的缓解,但依然需要进行随机对照的临床试验,来确定remdesivir和其他在研药物在治疗新型冠状病毒感染上的安全性和有效性。


07

药厂官宣与中方正在合作  


药厂也于昨日发布官宣,表示吉利德正在配合中国的卫生部门开展一项随机、对照试验,以确定使用Remdesivir(瑞德西韦)治疗2019-nCoV感染者是否安全和有效。也在推进使用2019-nCoV病毒样本对Remdesivir(瑞德西韦)进行适当的实验室测试。


吉利德表示:Remdesivir(瑞德西韦)尚未在任何国家获得批准上市,其安全性和有效性也未被证实。Remdesivir(瑞德西韦)是在研药物,没有针对2019-nCoV的数据。在没有任何已获批的治疗方案的情况下,治疗医生权衡了风险和获益后提出用药请求,在当地监管机构的支持下,吉利德提供了试验性药物Remdesivir(瑞德西韦),用于少数2019-nCoV感染者的急症治疗。


尽管目前没有抗病毒数据显示Remdesivir(瑞德西韦)对于2019-nCoV的活性,但其针对其它冠状病毒的有效数据给了我们希望。在体外和动物模型中,Remdesivir(瑞德西韦)证实了对非典型性肺炎(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)的病毒病原体均有活性,它们也属于冠状病毒,且与2019-nCoV在结构上非常相似。将Remdesivir(瑞德西韦)紧急用于治疗埃博拉病毒感染者的临床数据也有限。






本篇文章来源于微信公众号: 纽约华人资讯网

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