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新冠病毒最可能宿主还是蝙蝠!Nature 同日发表石正丽团队/张永振团队 2 篇论文

2020 年 2 月 3 日,nature 在线以加快评审文章形式背靠背发表两篇论文。 分别来自中科院武汉病毒研究所石正丽团队: A pneumonia outbreak asso…


2020 年 2 月 3 日,nature 在线以加快评审文章形式背靠背发表两篇论文。

分别来自中科院武汉病毒研究所石正丽团队:
A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin1

和上海公共卫生临床中心、复旦大学公共卫生学院张永振团队:
A new coronavirus associated with human respiratory disease in China2。

初步揭示了蝙蝠作为新型冠状病毒(2019-nCoV)的宿主来源以及血管紧张素转换酶 II(ACE2)作为其进入细胞的受体

图片来源:nature


在石正丽教授团队的文章中,研究人员采用了 7 名重症肺炎患者 (其中 6 人是海鲜市场的卖家或送货员) 的样本。发现 2019-nCoV 在全基因组水平上与蝙蝠冠状病毒有着 96%的同一性。

7 个保守的非结构蛋白的成对蛋白序列分析表明,该病毒属于严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARSr-CoV)。

研究人员开发了一种基于刺突蛋白基因受体结合域的 qPCR 检测方法,该基因是基因组中最可变的区域。

数据显示,引物可以将 2019-nCoV 与所有其他人类冠状病毒进行区分。不过,在这 7 名患者中,研究人员第一次使用 qPCR 和常规 PCR 取样时,在 6 个支气管肺泡灌洗液(BALF)和 5 个口腔拭子样本中发现 2019-nCoV 呈阳性。然而,在第二次采样时,在这些患者的口腔拭子、肛门拭子和血液中却未再发现病毒阳性。

图片来源:nature


研究人员使用来自 ICU-06 患者的 BALF 样本,在 Vero 和 Huh7 细胞中成功分离出病毒。培养 3 天后,观察到明显的细胞致瘤效应。感染细胞超薄切片上的病毒颗粒在电镜下呈现典型的冠状病毒形态。

使用 5 例 IgG 阳性患者血清对 Vero E6 细胞进行了血清中和试验。发现,所有样品都能在 1:40-1:80 的稀释倍数下中和 120 TCID50 2019-nCoV。

同时还表明,该病毒可以被稀释 1:80 的马抗 SARS 冠状病毒血清交叉中和,但与 SARS 冠状病毒抗体交叉反应的可能性需要用来自人类的抗 SARS-CoV 血清来确认。

图片来源:nature


接着,研究人员使用表达或不表达 ACE2 蛋白的 HeLa 细胞进行病毒感染性研究,这些 ACE2 蛋白来自人类、中国马蹄蝠、果子狸、猪和小鼠。发现,2019-nCoV 可以使用除小鼠 ACE2 外的所有 ACE2 作为细胞的进入受体,但不包括未表达 ACE2 的细胞。同时还发现 2019-nCoV 不使用其他冠状病毒受体如:氨肽酶 N 和双肽酶 4 作为细胞受体,证实了这种新型冠状病毒与 SARS 冠状病毒使用相同的细胞受体即 ACE2。

图片来源:nature


这项研究提供了有关 2019-nCoV 的第一份详细报告,证实 2019-nCoV 是造成武汉市持续性急性呼吸道综合症流行的病因。

研究人员表示,由于缺乏特异性治疗,考虑到 SARS-CoV 与 2019-nCoV 之间的相关性,一些针对 SARS-CoV 的药物和临床前疫苗或许可以应用于该病毒的预防和治疗。

最后,研究人员也指出,未来的研究应集中在通过更广泛的地理区域对这些病毒进行主动监视。从长远来看,应该为这类病毒引起的未来新兴传染病准备广谱抗病毒药物和疫苗。最重要的是,政府应该对野生动植物的驯养和买卖消费制定严格的法规!

值得一提的是,石正丽教授的这篇文章在 1 月 20 日投稿,研究人员表示当时还不知道该病毒在宿主之间的传播规律,并没有直接证据证明其具有人与人之间传播的可能性。

在张永振教授团队的文章中,研究了一名在海鲜市场工作的患者,该患者于 2019 年 12 月 26 日入住武汉中心医院,出现发烧、头晕、咳嗽等严重呼吸综合症。支气管肺泡灌洗液 (BALF) 样本的宏基因组 RNA 测序鉴定了一种来自冠状病毒科的新型 RNA 病毒即 2019-nCoV。

图片来源:nature


研究人员收集了 BALF 并进行了深度转录组测序,共产生了 56,565,928 个序列读数,并将这些序列读数从头开始组装筛选潜在的病原体。

值得一提的是,该病毒全基因组序列是第一个公布的病毒序列,张永振教授于 1 月 10 日首次公布 (GenBank 登录号 MN908947),利用该病毒的基因序列进行系统发育分析表明,该病毒与一组 SARS 样冠状病毒的亲缘关系最为密切,其核苷酸相似性达到了 89.1%。

为了更好地了解 2019-nCoV 感染人类的潜力,研究人员将其刺突蛋白的受体结合域 (RBD) 与 SARS-CoVs 和蝙蝠 SARS 样冠状病毒进行了比较。

发现 2019-nCoV 的 RBD 序列与能够利用人类 ACE2 受体进入细胞的 SARS-CoVs(73.8%-74.9%氨基酸同一性)及 Rs4874、Rs7327、Rs4231 (75.9%-76.9%氨基酸同一性)等类 SARS 冠状病毒的 RBD 序列更为接近。

总之,2019-nCoV 和 SARS-CoV RBD 结构域之间的氨基酸序列和预测的蛋白质结构具有高度相似性,这表明 2019-nCoV 可以有效地利用人 ACE2 作为细胞进入受体。

图片来源:nature


另外为了进一步表征冠状病毒的进化史中的假设重组事件,研究人员使用了重组检测程序 v4(RDP4)对 2019-nCoV 的全基因组序列和四种代表性的冠状病毒:蝙蝠 SARS 样冠状病毒 Rp3,CoVZC45,CoVZXC21 和 SARS-CoV Tor2 进行了分析。

在 2019-nCoV 与 SARS-CoV Tor2 和蝙蝠 SARS 样冠状病毒的 S 基因中检测到一些过去重组的证据。

S 基因的序列 nt 1 至 1029 和 nt 1652 片段的系统发育中,2019-nCoV 与 Bat-SL-CoVZC45 和 Bat-SL-CoVZXC21 密切相关,而在 nt 1030 至 1651 区域(RBD 区域)2019-nCoV 与 SARS 冠状病毒和蝙蝠类 SARS 冠状病毒(WIV1 和 RsSHC014)组合在一起。

研究人员表示,尽管这些重组事件在冠状病毒中似乎比较常见,但没有直接证据表明这些重组促进了 2019-nCoV 的出现。

图片来源:nature


到目前为止,尽管在中国的蝙蝠中广泛发现了 SARS 样病毒,但尚未记录与 SARS 冠状病毒相同的病毒。

2019-nCoV 与蝙蝠冠状病毒最密切相关,甚至在 nsp7 和 E 蛋白中与 Bat-SL-CoVZC45 表现出 100%的氨基酸相似性。因此,这些数据表明蝙蝠最有可能是 2019-nCoV 的宿主来源。

不过,研究人员也表示由于首次报告该病时市场上有多种动物在出售,因此也还需要更多的工作来确定 2019-nCoV 的天然宿主和任何中间宿主。(责任编辑:Ivan)

封面来源:图虫创意
参考来源:
1.Zhou, P. et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature, doi:10.1038/s41586-020-2012-7 (2020).
2.Wu, F. et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature, doi:10.1038/s41586-020-2008-3 (2020).

本篇文章来源于微信公众号: 生物学霸

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