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新冠病毒药物研发“抄近道”,蛋白酶抑制剂、Nsp15 蛋白结构“齐发力”

目前,新冠病毒肺炎疫情(COVID-19)在全球肆虐。如何跑赢这场没有硝烟的“战争”,学术界、企业界、一线医护人员都在分秒必争。当下,全球尚无批准用于预防和治疗新冠病毒感染的疫苗和…

目前,新冠病毒肺炎疫情(COVID-19)在全球肆虐。如何跑赢这场没有硝烟的“战争”,学术界、企业界、一线医护人员都在分秒必争。当下,全球尚无批准用于预防和治疗新冠病毒感染的疫苗和药物。“老药新用”或许可以让我们从现有药物中发现更多价值。尤其是疫情当前,这样“抄近道”的思路,能够减少时间成本。


图片来源:CDC


“近道一”:现有的广谱抗病毒药物


日前,欧洲研究人员合作回顾了近120种广谱抗病毒药物(BSAA,针对两种或两种以上病毒家族的化合物)的有关信息,并创建了一个可免费访问的数据库(https://drugvirus.info/),并将相关结果发表在《International Journal of Infectious Diseases》杂志上。其中,他们筛选出31种可能是COVID-19的候选药物,包括氯喹和Remdesivir等。此外,研究小组还指出,替考拉宁、奥利万星、达巴万星、莫能菌素和曲美汀都是获批的抗生素,在实验室中已被证实可以抑制冠状病毒和其他病毒,也可考虑用于治疗SARS-CoV-2感染。


可从Drugvirus.info 网站上获得的安全的广谱抗病毒剂和它们所抑制的冠状病毒。


“近道二”:一种日本上市的蛋白酶抑制剂


近日,德国一组科学家发现一种名为camostat mesylate的药物或能对抗COVID-19。这款药物目前在日本已经获批上市,用于治疗人的多种非感染性疾病,比如慢性胰腺炎和术后反流性食管炎。相关内容虽然已经得到同行评议,并已被《Cell》杂志接受,但还没有完成最终的校对工作。


DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.052


具体来说,病毒为了感染细胞,必须附着在该细胞表面的蛋白质上(也就是受体)。对于SARS-CoV-2来说,它结合的就是ACE2这种受体。同时,这一过程还必须使用一种蛋白酶来激活刺突蛋白,以使病毒完全进入细胞。研究表明,SARS-CoV-2与SARS-CoV类似,使用一种名为TMPRSS2的蛋白酶来完成此过程。


随后,研究人员思考道,如果阻止TMPRSS2蛋白酶,能否可以阻止冠状病毒进入细胞。沿着这个思路,从以前对SARS-CoV的研究中,他们发现了一种潜在的候选药物,正是camostat mesylate。结果不出所料,该药物抑制了SARS-CoV-2感染培养皿中的肺细胞。


研究人员表示,“我们发现,SARS-CoV-2与SARS-CoV一样,使用宿主蛋白ACE2和TMPRSS2进入细胞。因此,两种病毒均应感染患者的相似细胞,并可能通过相似的机制引起疾病。”


还有一个问题就是,TMPRSS2可能不是控制刺突启动的唯一蛋白酶,因此在人类中阻断它可能无效,因为其他蛋白酶可能充当后备,仍然能使病毒进入细胞。关于该药物实际上如何改变病毒在人类中引起疾病的能力, 还需要在人体中进行试验才能确定camostat mesylate是否真的有效,在这之前,首先需要进行临床前动物研究。


另外,还值得注意的是,考虑到SARS-CoV与当前病毒SARS-CoV-2之间的相似性,研究人员还调查了从SARS中康复的人是否对新病毒株具有免疫力。他们在2003年最初爆发时采集了从3例康复中的SARS-CoV患者身上提取的含抗体的血清,结果表明它抑制了SARS-CoV-2进入细胞。


“近道三”:Nsp15 蛋白


不久前,来自芝加哥大学等机构的研究人员合作发现,SARS-CoV-2的 Nsp15 蛋白与2003年SARS爆发时的蛋白具有89%的同一性。2010年发表的有关SARS 病毒的研究表明,抑制Nsp15可以减慢病毒复制。这表明,针对Nsp15的药物或可以开发为对抗COVID-19的有效药物。


这种新定位的冠状病毒蛋白称为Nsp15,可帮助病毒复制。图片来源:芝加哥大学等


新定位的蛋白Nsp15在冠状病毒中的生命周期和毒力中至关重要。最初,Nsp15被认为直接参与病毒复制,但是最近,有人提出通过干扰宿主的免疫反应来帮助病毒复制。研究人员绘制了SARS-CoV-2的3D蛋白结构图,可以帮助科学家弄清楚如何干扰病原体在人细胞中的复制。其中,Nsp15的结构将于3月4日在RSCB蛋白质数据库上发布给科学界。

End

参考资料:

[1] Coronavirus Treatment Could Lie in Existing Drugs

[2] There Is A Drug Already Used In Japan Which May Treat COVID-19, Says New Study

[3] Drugs previously in development for SARS could be effective for COVID-19


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